二维材料是指在某一维方向上的尺度达到纳米尺度（＜100 nm）的材料，与三维材料相比，二维材料具有极大的比表面积，独特的光、电、力学性能。此外，研究证实，多种二维材料具有较佳的生物相容性，在药物负载、生物成像、组织工程和生物传感等方向显示较佳应用前景。为探查二维材料在生物医用材料表面改性方向应用的可能性，课题组开展了系列研究。 

　　1石墨烯生物应用 

　　石墨烯是由碳原子构成的具有单原子层厚度的二维晶体，碳原子之间sp2杂化方式互相键合形成蜂窝状晶格网络，其基本结构单元是苯六元环，可看作是一层被剥离的石墨片。石墨烯是世界上最薄的二维材料，其厚度仅为0.35 nm。石墨烯内部的碳原子由很高键能的大共轭 π 键相互连接，其碳-碳键长度约为0.142 nm。由于其独特的二维共轭结构，石墨烯展现出诸多突出的物理化学性质，包括优异的电学、热学、光学和力学性质以及巨大的比表面积。近年来，石墨烯及其衍生物在生物医学领域的应用引起了广大研究者的兴趣。 

　　1.1 CVD制备石墨烯薄膜以及生物学性能研究 

　　采用化学气相沉积（CVD）方法在导体、半导体、绝缘体三种电学衬底上成功制备出大面积高质量单层石墨烯薄膜，并首次研究了不同衬底上石墨烯的抗菌活性。结果表明，石墨烯的抗菌性能和衬底的导电性密切相关。导体和半导体的衬底能够与石墨烯构成有效电路，利于电子的转移，从而能够捕获细菌表面的电子，影响细菌的代谢活性，进而杀死细菌 (Sci. Rep., 2014, 4, 4359)。研究还发现石墨烯可以提高锗表面的耐腐蚀性能和生物活性，展现出良好的抗菌性能，并能够促进成骨相关基因的表达（J. Mater. Chem. B, 2015, 8, 1544-1555）。基于以上发现，我们尝试采用CVD方法在镍钛合金表面生长石墨烯，用以提高镍钛合金表面的生物活性。结果表明，采用CVD方法成功在镍钛合金表面生长出石墨烯，石墨烯提高了镍钛合金表面的生物活性，能够促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化（ACS Appl. Mater. Interfaces, 2015, 36, 19876-19881）。在化学气相沉积的基础上，我们引入了等离子体源，发展了等离子体增强化学气相沉积技术（PE-CVD），并成功在钛表面制备垂直石墨烯，垂直石墨烯表现出优异的光热抗菌性能，有望用于植入材料的抗感染应用（Carbon 2022, 192, 209-218）。 

　　 

　　图1 大面积石墨烯薄膜在导体、半导体、绝缘体上的抗菌机理 [Sci. Rep., 2014, 4, 4359] 

　　  

　　1.2医用钛表面氧化石墨烯改性及其生物学性能研究 

　　钛及其合金具有弹性模量低、耐腐蚀性能好以及优异的生物相容性等优点，因而常作为硬组织植入体被广泛应用于临床。然而，钛及其合金也存在其自身的不足，例如钛及其合金是生物惰性材料，骨整合能力差，且不具备抗菌性能，术后容易引发感染，造成植入体失败。近年来，氧化石墨烯因其具有良好的生物相容性和抗菌性能，得到了研究者的广泛关注。为此，我们在钛表面构建了不同类型的氧化石墨烯薄膜，研究了不同类型氧化石墨烯薄膜对钛表面成骨和抗菌性能的影响规律。结果表明，采用电泳沉积方法可以在纯钛表面构建氧化石墨烯薄膜，氧化石墨烯可以提高钛表面的促成骨能力和抗菌性能，在一定范围内，随着氧化石墨烯层数的增加，表面粗糙度增大，活性氧水平提高，促成骨能力和抗菌性能更加显著（ACS Appl. Mater. Interfaces, 2017, 9, 12253-12263）。同时，我们通过对氧化石墨烯进行不同还原方法的处理制备含有不同种类及数量含氧官能团的还原氧化石墨烯，研究发现氧化石墨烯含氧官能团的种类和数量不同，抗菌性能也存在差异（Adv. Mater. Interfaces, 2017, 4, 1700228）。紧接着，我们在钛表面构建了三维多孔石墨烯纳米片，并研究了它对干细胞的促成骨分化能力。结果表明，由于三维多孔石墨烯纳米片具有较大的表面粗糙度和蛋白吸附能力，能够促进成骨相关基因和蛋白的表达（Carbon, 2017, 125, 227-235）。 

　　 

　　图2钛表面氧化石墨烯薄膜的构建以及生物学性能研究 [ACS Appl. Mater. Interfaces, 2017, 9, 12253-12263] 

　　  

　　2层状双氢氧化物生物应用 

　　层状双氢氧化物（Layered Double Hydroxides, LDHs）也被称为水滑石、类水滑石或阴离子粘土，是一种比表面积较大，可人工合成的具有特定功能的层状材料。研究表明LDHs生物相容性较佳，使其在生物传感器、药物负载及药物靶向控释等方向有着良好的应用前景，是一种较为理想的载药基体。通过在不同植入器械表面构建LDHs薄膜，可赋予植入材料不同的生理功能，满足多种临床需求。 

　　2.1镍钛合金表面环境响应载药镍钛层状双氢氧化物构建 

　　镍钛合金广泛应用于与肿瘤组织接触的支架制造，而镍钛合金本身不具有抑癌抗菌作用，植入人体后由于肿瘤侵袭和细菌感染易发生再阻塞。为防止上述情况出现，通过水热合成在镍钛合金基体表面构建出镍钛层状双氢氧化物（NiTi-LDHs）薄膜，该薄膜为碱性化合物，在肿瘤的微酸性环境下易降解，可释放毒性较大的镍离子，从而抑制癌细胞的生长；而在正常组织的弱碱性环境中，NiTi-LDHs薄膜稳定性较高，表现出良好的生物相容性（ACS Appl. Mater. Interfaces, 2015, 7(15) : 7843-7854.）。但上述薄膜对肿瘤抑制作用有限，还远达不到临床要求。为进一步提高其抗癌能力，进一步利用NiTi-LDHs表面丰富的羟基，通过聚苯乙烯磺酸钠修饰，实现了其对抗癌药物的负载，发现该载药系统表现出pH响应型药物释放行为，同时还可促进癌细胞对药物的吸收，能够有效杀伤癌细胞，但其对正常细胞也会造成较大损伤（ACS Appl. Mater. Interfaces,2016, 8(37): 24491-24501）。为延缓药物释放速率，降低材料的系统毒性，课题组利用NiTi-LDHs的层状结构，将具有抗癌抗菌作用的丁酸根离子负载于NiTi-LDHs片层之间，发现上述载药平台具有微环境调节功能，可消耗肿瘤和炎症环境中的过氧化氢，同时释放丁酸根，显示较佳的抗癌抗菌作用（Mater. Today, 2017, 20: 238-257）。

　　 

　　图3丁酸根负载NiTi-LDHs在过氧化氢作用下释放层间丁酸根 [Mater. Today, 2017, 20: 238-257] 

　　  

　　为提高药物释放的可调控性，课题组在镍钛表面设计了一种金纳米棒修饰的NiTi-LDHs载药薄膜（Au@LDH/B）。由于金纳米棒具有较佳的光热效应，在近红外光辐照下，薄膜表面温度升高，NiTi-LDHs在高温作用下发生晶相转变，由层状双氢氧化物转变为层状双氧化物（LDOs），层间距减小，储存于NiTi-LDHs层间的药物随之释放，在热疗与化疗的协同作用下，肿瘤生长可被有效抑制。停止近红外光辐照后，薄膜晶型逆转变为层状双氢氧化物结构，环境中的多余的药物分子“回流”至NiTi-LDHs层间，从而缓解药物对正常组织的损伤（Adv. Sci. 2018, 1700782）。 

　　 

　　图4镍钛合金表面Au@LDH/B薄膜形貌（a），近红外光调节Au@LDH/B晶型转变（b），近红外光调节Au@LDH/B层间药物释放示意图（c）[Adv. Sci. 2018, 1700782] 

　　  

　　2.2医用钛表面镁铁层状双氢氧化物薄膜构建与生物学性能研究 

　　可产生合适的碱性微环境的硬组织植入物材料被认为有利于刺激成骨细胞分化，同时抑制破骨细胞生成。为了使材料-细胞界面局域pH值可控，课题组通过水热处理在酸蚀纯钛表面制备了一系列镁铁层状双氢氧化物（MgFe-LDHs）薄膜。通过调节Mg / Fe原子比，可调控MgFe-LDHs的层间距，进而影响其OH-交换能力，并最终调控局域微环境的pH值。体外实验证明，MgFe-LDHs薄膜修饰钛表面具有良好的生物相容性和成骨活性。所制备的MgFe-LDHs薄膜可用于增强植入材料的成骨性，同时为可控碱性环境的设计提供了新的途径（Biomater. Sci., 2018,6: 1227-1237）。 

　　 

　　图5 MgFe-LDHs对pH调控机理图以及LDHs薄膜修饰钛表面骨髓间充质干细胞增殖、分化情况 [Biomater. Sci., 2018,6: 1227-1237] 

　　  

　　3二硫化钼生物应用 

　　二硫化钼（MoS2）是一种典型的二维材料，具有独特的理化性质，在锂离子电池电极材料、水解制氢催化剂、光电器件等方面已有广泛的应用，此外，在生物医学领域，如药物运输、光热治疗、生物传感、诊断成像等方面也表现出良好的性能。近年来，研究者们发现二硫化钼在抗菌方面也具有应用潜力。 

　　采用一步水热法在医用纯钛表面构建二硫化钼涂层。涂层中二硫化钼纳米片可通过自组装过程垂直排列生长在钛表面，有助于大量暴露活性边缘。二硫化钼纳米片通过在水热过程中形成的二氧化钛薄层与钛基底紧密结合，并垂直排列自组装形成纳米结构涂层。在反应物中加入不同金属源能够制得不同金属元素掺杂二硫化钼涂层，优选出铁掺杂二硫化钼涂层。在无光照条件下，二硫化钼涂层抗菌性能较弱（6 h抗菌率可达82%）；铁掺杂后，抗菌效果增强，其6 h抗菌率可达100%。二硫化钼涂层抗菌是其释放离子和产生活性氧两个过程协同作用的结果，铁掺杂对这两个过程均有促进效果，能够显著提升涂层抗菌性能(Arabian J. Chem., 2017, DOI: 10.1016/j.arabjc.2017.12.013)。 

　　 

　　图6钛表面垂直排列MoS₂纳米片抗菌机制示意图 [Arabian J. Chem., 2017, DOI: 10.1016/j.arabjc.2017.12.013]