骨骼稳态与修复依赖于骨膜、皮质骨和松质骨的协同功能，其中外层骨膜是覆盖于骨表面的高度细胞化结缔组织膜，富含神经血管网络，在骨再生过程中通过输送再生细胞、生物活性因子和营养物质，深刻影响着皮质骨和松质骨的重建。然而，传统的骨组织工程支架主要聚焦于松质骨的重建以保障力学强度和成骨活性，却忽视了与功能性骨膜的整合。同时，骨膜需要柔软且高度细胞化的微环境以支持神经血管化和营养交换，而皮质骨和松质骨则需要高度矿化和力学稳定的结构。传统制造方法在单个支架内协调这些相互冲突的需求方面能力不足，常常优先考虑力学或结构特性而牺牲骨膜功能。因此，开发同时模拟骨膜、皮质骨和松质骨结构与功能的一体化仿生支架，对于节段性骨缺损的修复具有重要的科学意义和临床应用价值。

近日，中国科学院上海硅酸盐研究所吴成铁研究员带领的研究团队在仿生骨组织工程领域取得重要进展。研究团队基于模块化组装策略，成功开发了一种骨膜-骨高度仿生支架，该支架再现了天然骨中骨膜、皮质骨和松质骨的结构与功能。该支架由两个不同的模块组装而成：一个是由β-磷酸三钙（β-TCP）构成的硬质哈弗氏骨仿生模块，以及采用生物打印技术制备的含骨膜细胞（PCs）和硅酸锌纳米棒（ZS）的软质工程化骨膜模块。得益于ZS对PCs的刺激效应，工程化骨膜有效重现了天然骨膜的多种生物活性，从而在与接种于松质骨部分的骨髓相关细胞共培养时促进了协同成骨。此外，粗粒化分子动力学模拟显示，ZS的表面曲率在内吞过程中影响膜弯曲能和纳米棒旋转角度从而改变内吞效率，进而通过调控细胞内离子累积动力学来调节PCs的功能，为硅酸盐纳米材料的设计提供了新见解。同时，在节段性骨缺损中，工程化骨膜和哈弗氏骨模块在体内一体化骨再生中表现出优越的协同效应。更重要的是，研究团队发现工程化骨膜能够在功能上替代天然骨膜，其机制是ZS激活了一个具有强效成软骨分化和神经血管通讯能力的特定间充质细胞亚群。该仿生骨膜-骨一体化支架为设计全结构和功能仿生的骨组织工程材料提供了新思路。

相关研究成果发表于国际期刊Advanced Materials（2026，DOI:10.1002/adma.74879），论文题为“Bioprinting of Biomimetic Periosteum-Bone Integrated Scaffolds”，并申请发明专利一项。论文第一作者为上海硅酸盐所博士研究生杜琳、浙江大学医学院附属口腔医院博士生叶鑫和南京大学博士生侯瑞菡，通讯作者为上海硅酸盐所吴成铁研究员、浙江大学医学院附属口腔医院俞梦飞研究员和南京大学胡晶磊教授。

图1. 仿生骨膜-骨支架中用于节段性骨损伤一体化再生的示意图。

图2. 仿生骨膜-骨支架的制备与表征。a 不同制备条件得到的三种ZS。b 沿轴向坐标的ZS平均曲率示意性曲率轮廓图。c  HR-TEM图像。d 掺入不同曲率连续性ZS的复合墨水的SEM图像。e 工程化骨膜内活PCs的分布情况。f 工程化骨膜模块与哈弗氏骨模块组装过程的示意图。g 仿生骨膜-骨支架的光学照片。通过将该骨膜模块与哈弗氏骨模块进行组装，仿生骨膜-骨支架精确再现了细胞化骨膜、含哈弗氏管的皮质骨以及多孔松质骨的结构特征。

图3. ZS对PCs作用的生物学机制以及曲率连续性与细胞行为之间的关系。a ZS刺激12 h后，经ZnAF-2 DA染色的PCs荧光图像。b ZS-A、ZS-G和ZS-S内吞过程的代表性模拟快照。c ZS-A、ZS-G和ZS-S从水平初始取向开始时，质心高度相对于膜的距离（黑色）和旋转角度（红色）随时间的变化。d 基于GP-ZS-A与GP之间差异表达基因（DEGs）上调的GO术语。e GP-ZS-A与GP之间参与软骨发育、血管生成和神经发生的选定DEGs热图。f GP-ZS-A与GP之间上调的KEGG通路。g 糖酵解相关基因热图。h GP-ZS-A与GP之间选定DEGs的相互作用网络。ZS的曲率连续性在包裹过程中决定了膜弯曲能格局和颗粒重定向来调节内吞效率，从而通过改变细胞内离子累积动力学去影响PCs的功能。值得注意的是，ZS-A产生的特定Zn²⁺/SiO₃²⁻微环境可上调HIF-1驱动的糖酵解，进而促进PCs的仿生功能。

图4. 仿生骨膜-骨一体化支架用于治疗兔节段性骨缺损。a 手术操作及植入时间线。b、c 术后8周和12周各组缺损部位的Micro-CT评估。d、e 术后8周和12周各组缺损区域新生骨的骨体积分数（BV/TV）和骨小梁分离度（Tb.Sp）。f 术后8周各组缺损部位的HE染色图像。g 术后8周GPZ-TCP组表面软组织膜的HE染色和Masson三色染色高倍放大图像。h 术后12周各组缺损部位的HE染色图像。i 术后12周用于观察支架和新生骨的Van Gieson（VG）染色图像。j 术后8周和12周缺损部位OPN表达的免疫荧光图像。k、l 术后8周和12周各组OPN表达的半定量分析。整合了基于ZS的工程化骨膜的仿生骨膜-骨支架显著加速了松质骨与皮质骨的重建。

图5. 单细胞图谱揭示了基于ZS的工程化骨膜在治疗后4周时的体内生物学机制。a UMAP图谱显示，整合所有组别（G-TCP、GP-TCP、GPZ-TCP）的间充质细胞共分为8个细胞亚群。b  8个间充质亚群中标记基因的表达。c 8个间充质细胞亚群的锌响应评分。d 8个间充质细胞亚群中SOX9表达的UMAP图。e 通过RNA速率分析推断的分化轨迹。f GPZ-TCP组中ZS-Fibrogenic cells的软骨生成相关基因（ACAN、COL2A1、FGFR3、SOX9）、肥大相关基因（COL10A1、IHH、MMP13）和成骨相关基因（RUNX2）沿整个伪时间轴的相对表达。g 8个间充质细胞亚群代谢通路。h、i UMAP图谱及定量结果显示不同间充质亚群的糖酵解评分和核心糖酵解标记物（ENO1）的表达。j 8个间充质亚群、雪旺细胞和内皮细胞（EC）之间相互作用数量及权重/强度的总览。k 环形图描绘8个间充质亚群、雪旺细胞和EC之间完整的VEGF信号网络。l 8个间充质亚群、雪旺细胞和EC之间通过SEMA3信号通路的细胞间通讯。m 示意图阐明ZS在损伤部位调控间充质细胞亚群的机制。ZS通过增强糖酵解，激活了一群ZS-Fibrogenic cells。该亚群兼具强效的成软骨分化能力和神经血管交互功能，是工程化骨膜实现类骨膜功能的主体细胞。