翟万银 

　　癌症，即恶性肿瘤，种类很多，如肺癌、腺癌、肝癌、乳腺癌、脑癌等等，通常晚期发生转移、扩散。一旦确诊，通常结合手术、（药物）化疗和（放射性同位素的射线）放疗手段进行综合性治疗。随着科学研究的进步，现在还有热疗(让病人洗很热的热水澡或静脉中灌注热液)。但所有方法都是治愈者寥寥。过去的三十多年里，国际上在癌症的诊断和治疗研究方面花费了巨大的人力物力，虽然不断有所谓重大突破性进展，一会儿找到了癌症的新发病机理，一会儿找到了抗击癌症的新靶点，一会儿找到了抗击癌症的有效药物等等，可这些在医院临床上实际收效甚微。严峻的现实是：死亡率与三十多年前相比没有下降，五年生存率与三十多年前相比没有提高。 

　　不过，目前，上述严峻的现实开始有所改变。爱迪生于1880年捐资1万美元创办的专门发表世界顶尖科技成果的杂志《Science》，每年都评选当年最重要的10大科学进展。鉴于过去对癌症研究成果的盲目乐观、重大突破一再成为无所突破的教训，今年科学家们评选格外小心。在这样小心、谨慎、严而又严的评选下，选出的10大科学进展之首竟是——癌症的免疫治疗，一种“隔靴搔痒”的治疗方法！ 

　　说这种治疗方法“隔靴搔痒”是指，它并不直接针对肿瘤细胞杀灭，而是着重提高人体自身针对肿瘤的免疫能力。虽然这种方法的前途还有很多疑问以及夸大的风险，参与投票的科学家为什么还要冒“再次吹牛”的风险，坚持将这种“隔靴搔痒”思路当作抗癌征程上的重大转折？还认为是科学长期努力探索的重大回报？会不会“即使有效多半也只是对少数癌症和小众人群有效”？ 

　　科学史的发展往往没有预先的路线图，站在科学前进的当口，对一项科研的前途也是难以预测的。在一片争论声中癌症免疫治疗终于出了令人刮目相看的临床研究结果：一位患黑色素瘤的妇女，肿瘤已经扩散到肺部，并已长到葡萄大小，采用免疫疗法后，已经存活了13年之久；一个6岁大的小孩患白血病已频于死亡边缘，免疫疗法使他活蹦乱跳地进了学校，如今已经上到3年级，而且症状还在持续消退中；一位患侵袭性肾癌的患者，也受益于免疫疗法，甚至在停止治疗后，肿瘤仍在持续消退中。这一系列看似离奇的故事，但转化成科学统计的数据后，不仅让病人充满希望，而且也动摇了免疫治疗怀疑论者的态度，同时也悄悄改变了经典的肿瘤治疗套路：“手术+化疗+放疗——复发、转移——加大化疗、放疗剂量——副作用使病人痛苦万端——结果钱花完、人死亡”。如今的免疫治疗代表了全新的治疗套路：针对性激活患者自身免疫系统，而不是硬性绞杀肿瘤组织，是“隔靴搔痒”而不是“大刀阔斧”。如今，基于一系列临床真实的效果，可以说，肿瘤治疗套路已转向正确轨道，可以大胆地往前走，而不用担心日后走回头路。 

　　 癌症免疫学家杰姆斯·艾利森最早朝肿瘤免疫治疗迈出了重要几步。上世纪80年代末，法国几个研究人员鉴定出一种新发现的T细胞表面蛋白受体，命名为T-淋巴细胞抗原4（CTLA-4），当时没有想到这玩艺儿会与癌症扯上关系。可艾利森发现CTLA-4能刹住T细胞发起的全方位免疫攻击，猜想：如果不让免疫攻击的刹车器CTLA-4发挥作用，是不是就可以让免疫系统自由地损毁癌症细胞呢？只可惜艾利森没有对此做进一步实验。当时他和他的同事们讨论时，强调了“要把精力集中在免疫抑制，要心无旁骛地把免疫抑制调控作为目标。”实现这个目标真是耗时，从1987年发现CTLA-4到1996年他们才在《Science》上发表一篇论文，展示了用抗体抑制CTLA-4 消除小鼠身上肿瘤的作用机理：抗体与T细胞上的受体结合，阻断了它的刹车作用，引起一系列反应，最终使免疫系统能够自由攻击癌症细胞。 

　　然而，制药公司却不愿投资他们搞什么免疫治疗药物研究，对可能的失败谨慎有余，尤其担心绕过直接绞杀肿瘤的反常做法去搞“隔靴搔痒”。因而，生产CTLA-4抗体的技术让一家很小的生物技术公司Medarex捡了个大便宜。1999年他们的抗体获得临床准入，从生物学产品一跃而成为治疗药物。可好事并没有很快出好结果，而是到11年之后的2010年，Bristol-Myers Squibb公司花20亿美元巨资买下Medarex这个小公司之后，才发现使用这种抗体治疗，可以使处于扩散转移状态的黑色素瘤癌患者的生存期平均延长4个月，这是国际上首次实现进展期黑色素瘤癌患者有效延长寿命的治疗，其中还有约1/4的患者存活了2年以上。 

　　在此过程中，另一种临床试验效果更好、副作用更加温和的抗体不期而至。上世纪90年代初期日本的一位生物学家发现行将死亡的T细胞合成一种蛋白质，可能是T细胞免疫攻击的另一个刹车装置，取名为程序死亡因子-1（PD-1），不过他也没有想到要将其用作癌症治疗靶点，也是由另一个人，一位叫朱·帕多的肿瘤学家想到。他在一家咖啡店里偶遇了Medarex公司的一位高层领导，急切地敦促他们在人体内试一试抗PD-1抗体的抗癌效果。这一试可了不得：39名受试自愿者分别患5种癌症，2年后其中的5名顽固性肿瘤患者人没死，而肿瘤还在消退，另有几位超乎想象地延长了生存期。 

　　不过肿瘤免疫治疗还有很多问题没有解决：联合使用抗CTLA-4和抗PD-1的两种抗体后，一些肿瘤的瘤体却奇怪地先长大数月，然后再开始消退；有些病人在停止使用抗体治疗后，肿瘤却还能持续消退，显示免疫系统发生了根本好转；有些只使用抗CTL-4抗体的患者出现了精神不安、垂体发炎等副作用，还竟然是有疗效的好兆头。这其中的原因是什么？目前科学家们还不得而知。 

　　肿瘤免疫治疗的另一个领域也出现了突破性进展。几年前，美国国家癌症研究所的斯蒂文·罗森伯格收集了侵入肿瘤内部的T细胞，在实验室内培养扩增，再重新输回患者体内，竟然拯救了一些最为难治的恶性肿瘤患者的生命，只是这项技术要求很高，目前难以推广。时间到了2010年，罗森伯格改变了治疗方法，采用叫嵌合抗原受体疗法（CAR疗法），实际是把患者自身T细胞基因有针对性地用基因工程方法修改，使之专门攻击肿瘤细胞。美国宾夕法尼亚大学的一位科学家卡尔·琼领导的科研团队获得了显著的疗效：一些病人数斤重的白细胞瘤竟然逐渐消融了。琼和医生们发现，对75名患白血病成人和小孩实施CAR治疗后，尽管有几个后来又重新复发，但有45人获得痊愈！ 

　　       基因工程改造T细胞技术目前还处于实验阶段，暂时无法推广，但抗体治疗倒是逐渐进入主流。至少有5家大型制药公司已经消除了最初的担忧，正大力开发诸如抗PD-1那样的肿瘤抗体，2012年用这种抗体对300名癌症患者治疗后，有31%的黑色素瘤癌患者、29%的肾癌患者和17%的肺癌患者瘤体消退了一半以上。2011年美国食品药品监督管理局批准了Bristol-Myers Squibb公司的一种抗CTLA-4 的抗体，伊皮利姆玛（ipilimumab），用于治疗转移扩散的黑色素瘤癌。2013年用这种抗体治疗1800名黑色素瘤癌患者后，有22%的患者存活了3年以上，只是花费不小，一个疗程的药费就是12万美元；伊皮利姆玛抗体和抗PD-1抗体组合治疗后，有近1/3的黑色素瘤癌患者出现瘤体实质性地快速消退。这对已习惯于肿瘤患者病情不断恶化而失去生命的肿瘤内科大夫来说，看到能给肿瘤治疗带来如此大希望的免疫治疗方法，之前是不可想象、难以置信的；对于那些肿瘤已经扩散的患者来说，奇迹竟然能持续光顾他们。 

　　遗憾的是，目前的肿瘤免疫治疗还不能惠及每一位患者，有些患者对治疗毫无反应，其中的原因研究人员还毫无头绪。好在他们正马不停蹄、争先恐后地筛查原因，寻找妙法，估计几年之后，那些对免疫疗法无动于衷的癌症将无法耍赖了。 

　　肿瘤学不断发展，肿瘤治疗也不断发展，但科学家们发现：过去的那本肿瘤学书已经合上了，新的一本“隔靴搔痒”肿瘤学书已经打开，而这本新的肿瘤学将如何收场，所有人都在凝神猜想：将来若是我患上肿瘤，专家们是否能“搔一搔痒”就了事？