1、功能纳米递送系统调控肿瘤微环境相关研究进展

恶性实体瘤致密的细胞外基质屏障和免疫抑制微环境特征，严重制约了肿瘤的高效精准治疗。近年来，利用纳米递送系统的功能化设计调控肿瘤微环境、增强递送效率、增敏化疗、抑制肿瘤耐药和复发转移等研究引起了广泛关注，有望为恶性度高的三阴乳腺癌等高效治疗提供可定制的个体化治疗新策略。

近期，中国科学院上海硅酸盐研究所陈航榕课题组成功构建了一类温敏多功能水凝胶递送平台。将声敏剂和小分子药物吡非尼酮（PFD）及活性氧响应的化疗前药 PEG-TK-DOX 共装载于水凝胶系统中，在外场超声和PFD共同作用下有效促进活性组分在肿瘤组织的深穿透递送，同时原位激活化疗前药和声动力治疗。活体乳腺癌和胰腺癌模型研究表明超声效应可有效下调肿瘤耐药相关基因/蛋白的表达，激活线粒体介导的凋亡通路，促进免疫应答，显著抑制肺转移和脾肿大（图1）。相关研究以“Injectable Responsive Hydrogel Delivery Platform: Enabling High Tissue Penetration and Sonogenetic-Like Potentiating Anti-Tumor Immunotherapy”为题发表在Advanced Functional Materials, 2024, 2313723. DOI: 10.1002/adfm.202313723。该研究第一作者是中国科学院上海硅酸盐研究所和国科大杭州高等研究院联合培养的2021级统招博士生代子登，本所陈航榕研究员为该论文唯一通讯作者。

图1 超声介导的温敏多功能水凝胶用于调控肿瘤微环境增强抗肿瘤免疫治疗示意图

肿瘤干细胞（cancer stem cells, CSCs）具有强大的自我更新和多样化的分化潜力，被认为是癌症治疗失败的关键因素之一，针对肿瘤微环境中CSCs的干性调控对增强抗肿瘤疗效至关重要。研究团队基于一种超声响应型脂质纳米材料的创新构建，提出了超声介导的细胞内/细胞外双重干预策略，一方面利用超声效应破坏肿瘤组织细胞外基质，降低肿瘤刚度，有效下调CSCs的干性；另一方面通过局部超声刺激触发液滴汽化（ADV）效应诱导CSCs胞内活性氧（ROS）水平升高促进CSCs凋亡，同时协同全反式维甲酸(ARTA)增敏紫杉醇(PTX)化疗，抑制耐药相关蛋白表达。活体三阴乳腺癌模型研究表明这种超声介导的双重干预策略可显著下调干细胞相关基因表达，为难治性癌症的治疗提供了一个可参考的新策略（图2）。相关研究以“Ultrasound-Mediated Intra-/Extracellular Dual Intervening Effect Combined with All-Trans Retinoic Acid for Cancer Stemness Inhibition”为题发表在Nano Today, 2024,55,102207. DOI: 10.1016/j.nantod.2024.102207。

图2 基于超声响应的脂质纳米颗粒用于细胞内/外双重调控抑制肿瘤干性示意图

进一步针对肿瘤干细胞（CSCs）独特的“铁依赖”特性，容易在肿瘤切除术后引发复发和转移这一临床难题，研究团队提出通过构建“铁死亡放大器”用于CSCs的根除。将没食子酸修饰的FeOOH（GFP）和DKK1蛋白抑制剂-没食子花青（gallocyanine）整合到温敏水凝胶中，利用其热敏性在乳腺癌模型的术后伤口处实现快速凝胶化。其中没食子花青通过抑制DKK1来降低SLC7A11和GPX4的表达，与GFP协同放大CSCs铁死亡；进一步发现该组合可通过下调基质金属蛋白酶7（MMP7），有效抑制癌细胞的迁移和侵袭能力，为乳腺癌术后治疗提供了一种有潜力的治疗方法（图3）。相关研究“A ‘Ferroptosis-Amplifier’ Hydrogel for Eliminating Refractory Cancer Stem Cells Post Lumpectomy”近期在线发表在Nano Letters上。

以上两篇研究论文第一作者是本所2021级统招博士研究生朱雨桐，陈航榕研究员和刘天智博士为本研究的共同通讯作者。

图3 多功能温敏水凝胶用于术后伤口模型强化肿瘤干细胞铁死亡并抑制肿瘤复发转移示意图

上述研究获得国家自然科学基金重点项目（32030061）和上海市科委基础重点（21JC1406000）等项目支持。

附原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202313723

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1748013224000628?via%3Dihub

https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.4c02192

2、融合螺旋聚焦流微反应器与高通量筛选技术获得高度均一的纳米脂质体

纳米药物在癌症治疗、免疫调节、透皮药物递送、皮肤护理等领域具有广泛的应用。相比于传统的纳米药物制备技术，微反应器技术（也称微流控合成技术）展现出了高可控性、可调性以及可重复性等优势。然而，目前商用微通道反应器普遍存在耐压性能差、合成通量低等问题。尽管通过增大微通道截面的方式可以提高流体通量，但容易引起微通道内局部区域混合不充分等问题，导致纳米颗粒均一性下降。

针对以上问题，研究人员自主开发具有全新微通道结构的螺旋聚焦流微反应器，并将其与自主开发的高通量自动化纳米颗粒筛选平台进行了有效整合，从而快速获得同时满足期望平均粒径和最小多分散系数（PDI）的载药纳米脂质体最佳制备工艺条件。相关成果发表在学术期刊《Nano Today》上。

本研究所开发的螺旋聚焦流微反应器采用超高精度立体打印技术一体成型制造，有效克服传统键合方法所引起的通道堵塞和结构稳定性差等问题，可实现高达100 mL/min的流体通量。同时，该微反应器内含独特的螺旋子通道（图1），可数倍增强水相和醇相流体的径向混合效率。以PEG化纳米脂质体的合成为例，在不同水相/醇相流速条件下，螺旋聚焦流微反应器相比于常规3D同轴流动聚焦装置获得纳米颗粒产物的粒径PDI值明显更小，均低于0.1。螺旋聚焦流微反应器同样适用于卵磷脂等其它组成纳米脂质体的粒径均一性优化，为载药纳米脂质体的均一化和高通量制备提供了一种国产化高效策略。

进一步，团队以螺旋聚焦流微反应器为技术核心开发了螺旋聚焦流纳米药物合成仪。该合成仪配有触屏数显界面、微反应器连接件和自动收集台等模块，具有批次间高重复性、易操作等优势，可适用于纳米脂质体、脂质纳米颗粒和其他类型纳米颗粒的高流速和均一化合成。此外，团队自主开发集高通量合成和粒径筛选为一体的自动化纳米颗粒筛选平台，以提高基于螺旋聚焦流微反应器的纳米脂质体合成工艺条件的优化效率，最终将载药纳米脂质体的粒径PDI值减少到0.04以下。鉴于该微反应器的高通量特性，研究人员无需改变微反应器类型，即可基于优选技术参数实现纳米药物的连续放大合成。上述围绕螺旋聚焦流微反应器技术开发的多种装备对提高纳米药物质量和促进产业化应用具有重要推动作用。

该研究成果由中国科学院上海硅酸盐研究所和国科大杭州高等研究院的科研人员和学生共同完成，已经获得1项国家发明专利授权及多项实用新型专利和软件著作权。研究生王浩霁、田睿智和工程师兰正义为发表论文的共同第一作者，马明项目研究员为通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.nantod.2024.102301

图1 3D螺旋微反应器通道结构和自动化实验平台示意图

3、仿生构建海胆状纳米催化剂用于高效电催化还原二氧化碳研究进展

电催化还原CO₂产生高附加值的化学品和燃料，有望缓解能源危机，解决环境问题。不过热力学稳定的CO₂难以被活化，严重制约其催化反应速率。在大多数铋基硫化物中，具有层状结构和高电子迁移率的硫化铋 (Bi₂S₃) 作为一种窄带隙 (~ 1.3 e V)半导体，已成为在大电流密度下高效转化CO₂的潜在材料。

受植物蓟三维分级结构形貌特征以及表面通过均匀包覆植物蜡防止水分过多蒸发及微生物侵袭等功能启发，中国科学院上海硅酸盐研究所的陈航榕研究员团队与复旦大学的郑耿锋教授合作，通过在3D分级结构的海胆状Bi₂S₃纳米花表面原位聚合导电聚合物PPy构建了一种富S空位的新型Bi₂S₃-PPy复合电催化剂，该催化剂独特的类植物蓟纳米形貌有助于暴露出更多催化活性位点，同时其优异的电子导电性以及优化的电子结构显著增强了对反应物CO₂分子的吸附和活化以及对反应中间体*OCHO的吸附。

在流动电解池中的CO₂RR性能测试结果表明Bi₂S₃-PPy催化剂具有优异的CO₂RR催化活性，在–1.2 V vs. RHE电势下电流密度达到-550 mA cm^-2；在-0.78至-1.18 V vs. RHE电势范围内维持90%以上的甲酸盐 (formate) 选择性；同时在最优电势-0.98 V vs. RHE下的13 h稳定性测试中，formate选择性接近100%，电流密度为-300 mA cm^-2，展示了良好的工业应用潜力。

进一步结合原位ATR-IR光谱解析了CO₂RR过程，认为来自电解液的HCO₃^-和气体CO₂都可以参与* OCHO中间体的形成。DFT计算发现，S空位的存在有利于CO₂活化；与Bi₂S₃相比，Bi₂S₃-PPy的最高电子态更接近费米能级，表明*OCHO中间体的结合强度较高；同时吸附*OCHO中间体的Bi₂S₃-PPy的Bi位6p轨道电子数低于*COOH物种的6p轨道电子数，说明电荷更容易从Bi位转移到* OCHO中间体上，因而有利于甲酸盐产物的生成。

相关研究以“Bio-inspired engineering of Bi₂S₃-PPy composite for efficient electrocatalytic reduction of carbon dioxide”为题发表在Energy & Environmental Science. 论文第一作者为本所与上海理工大学联合培养的2019级硕士研究生李成金 (已毕业)，本所陈航榕研究员，周晓霞副研究员和复旦大学郑耿锋教授为本研究的共同通讯作者。

图1. (a) 受植物蓟启发的纳米结构设计和 (b) Bi₂S₃-PPy复合催化剂合成示意图。

图2. (a) Bi₂S₃-PPy和Bi₂S₃的XRD图谱。(b) 典型的SEM图像。(c-d) TEM图像。(e-f) HRTEM图像。(g) Bi₂S₃-PPy的选区电子衍射。(h-i) (e) 中用橙色矩形标记的区域的高斯滤波降噪图像。(j-l) (h) 中虚线箭头对应的晶格条纹的强度分布。(m) Bi₂S₃沿[001]晶带轴的原子模型。Bi₂S₃-PPy的 (n-r) HAAD-STEM元素分布图。

图3. (a-b) 流动电解池示意图。(c) Bi₂S₃-PPy在CO₂或Ar饱和的1.0 M KOH中的LSVs曲线。(d) 不同电位下的甲酸电流密度。(e) formate、CO和H₂的法拉第效率。(f) 在-250 mA cm^-2和-300 mA cm^-2的电流密度下，对比了FE_format和j_formate Bi₂S₃-PPy和现有报道相关催化剂的催化性能。(g) Bi₂S₃-PPy在- 0.98 V vs . RHE下的稳定性测试。

附原文链接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2023/ee/d3ee02029k

4、钙/锰杂化双功能纳米剂诱导铁死亡，唤醒先天免疫增强抗肿瘤免疫应答研究

常规的免疫检查点阻断疗法对低免疫原性的三阴乳腺癌临床治疗不敏感，免疫响应率低，其高效治疗一直是肿瘤临床医学领域的重大挑战之一。本文巧妙制备了一种钙/锰双组分杂化的功能纳米颗粒（CMS），一方面由于Mn的混合价态，可以同时实现谷胱甘肽（GSH）耗竭和活性氧（ROS）产生；另一方面，CMS作为一种Ca2+供体，可导致线粒体Ca2+超载，从而进一步加剧细胞内氧化应激。由于谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活和脂质过氧化物（LPO）积累，肿瘤细胞发生铁死亡。更重要的是，CMS可作为一种免疫佐剂，通过缓解肿瘤内缺氧和Mn2+诱导的STING信号通路激活来唤醒先天性免疫，促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化和树突状细胞（DCs）成熟，增强抗原呈递，并促进肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）在肿瘤组织的浸润。这项工作展示了一种基于材料设计同时诱导铁死亡和唤醒先天免疫的新策略，为TNBC的有效肿瘤免疫疗法提供新的视角（示意图1）。

相关研究以“Ca & Mn dual-ion hybrid nanostimulator boosting anti-tumor immunity via ferroptosis and innate immunity awakening”为题发表在Bioactive Materials, 33 (2024) 483-496. DOI: 10.1016/j.bioactmat.2023.11.017。论文第一作者为本所2020级直博研究生邓茜，陈航榕研究员和刘天智助理研究员为本研究的共同通讯作者。

图1. 钙/锰杂化双功能纳米剂（CMS）诱导肿瘤细胞铁死亡、唤醒先天免疫，增强抗肿瘤免疫应答的示意图

5、类生态位智能响应水凝胶平台构建及其肿瘤治疗方面进展

近年来，一种可作为免疫药物递送平台的纳米工程化免疫生态位（niche），由于可重编程肿瘤微环境（TME）有望显著提高免疫治疗效果，引起了研究者广泛关注。由水凝胶材料构成的类生态位由于可长效滞留肿瘤区域，模拟或重建天然细胞外基质，有望成为理想的可定制的个体化治疗平台。

近期，中国科学院上海硅酸盐研究所陈航榕课题组成功构建了一种酶介导的氧气响应成胶和活性氧（ROS）响应断键能力的壳聚糖水凝胶（CS-FTP-gel）。研究者在壳聚糖分子链上共轭接枝了氧气响应的阿魏酸（FA）片段和ROS响应的酮缩硫醇（TK）片段，同时连接抗血管生成抑制剂并负载乏氧前药，当所合成的功能化壳聚糖CS-FTP与漆酶混合注射入肿瘤时，CS-FTP可被漆酶催化并与氧气反应快速交联，在肿瘤组织周围原位形成三维网络水凝胶结构。同时这一耗氧过程进一步强化了肿瘤微环境的乏氧水平，从而激活前药发挥化疗作用。此外水凝胶ROS片段响应肿瘤区域高表达的双氧水促使分子链断裂，从而释放抗血管生成药物，有效抑制肿瘤新生血管生成，发挥饥饿疗法作用的同时抑制肿瘤转移。在活体动物水平上，研究者以氧气敏感的18FMISO作为探针，采用micro-PET成像技术证实CS-FTP-gel可有效强化肿瘤的乏氧水平，为乏氧化疗提供理想的微环境（图1）。活体实验进一步证实了该类生态位水凝胶递送平台对4T1乳腺癌原位瘤展示出良好的肿瘤生长抑制效果，抑制率高达83.88%。

图1 基于壳聚糖的类生态位功能水凝胶构建策略与小动物模型乏氧增强影像表征

相关研究以In situ forming oxygen/ROS-responsive niche-like hydrogel enabling gelation-triggered chemotherapy and inhibition of metastasis为题发表在Bioactive Materials, 21(2023):86-96. 论文第一作者为本所2015级硕博连读研究生陈世雄（已毕业），陈航榕研究员和复旦大学附属肿瘤医院核医学科宋少莉教授为本研究的共同通讯作者。

近期课题组进一步针对常规免疫检查点阻断疗法对低免疫原性的三阴乳腺癌临床治疗不敏感，响应率低等临床治疗难题，创新合成了一种具有内外源刺激响应功能的类生态位新型水凝胶。研究者将含有功能声敏剂TiOx@CaO₂的TSPBA和装载免疫检查点抑制剂aPD-L1的PVA分别瘤内注射后，可在肿瘤组织周围原位快速形成三维网络凝胶结构。该有机无机复合水凝胶可响应肿瘤内源弱酸性和高表达H₂O₂，逐渐降解并释放免疫检查点抑制剂和无机声敏剂等活性组分，同时产生氧气缓解肿瘤缺氧环境，从而下调HIF-α表达，诱导巨噬细胞向M1型极化，有助于逆转肿瘤免疫抑制微环境（图2）。通过易转移型三阴乳腺癌模型活体实验证实了基于类生态位水凝胶递送免疫类药物可以实现在肿瘤区域长效滞留，有利于在外场超声刺激下实施多重协同的抗肿瘤治疗；进一步联合免疫检查点抑制剂aPD-L1，可有效激活T细胞免疫，显著增效抗肿瘤免疫疗效并有效抑制肺转移，为易转移型三阴性乳腺癌的高效治疗提供了一条新途径和材料支撑。

图2 响应型有机无机复合水凝胶的构建与超声介导的抗肿瘤免疫治疗示意图

相关研究以“In situ forming pH/ROS-responsive niche-like hydrogel for ultrasound-mediated multiple therapy in synergy with potentiating anti-tumor immunity”为题发表在Materials Today, 2023, 65,62-77, DOI: org/10.1016/j.mattod.2023.03.025。该论文第一作者是中国科学院上海硅酸盐研究所和国科大杭州高等研究院联合培养的2021级在读博士生代子登，陈航榕研究员和李晓宏博士后为该论文的共同通讯作者。

相关研究获得国家自然科学基金重点项目（32030061）和上海市科委基础重点（19JC1415600，21JC1406000）等项目支持。

附原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X22003322?via%3Dihub

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1369702123000871?dgcid=author