乏氧是肿瘤的重要特征，乏氧细胞是指氧张力低至不能维持增殖而又不至于死亡的静止细胞；而肿瘤组织中存在的乏氧区，是导致肿瘤复发、侵袭、转移的根本原因，同时由于乏氧肿瘤区的存在，也使得肿瘤耐化疗、耐放疗，因此，乏氧肿瘤区的原位无损检测和高效治疗是国际医学界公认的实现肿瘤彻底治愈必须克服的首要难题。近期，中国科学院上海硅酸盐研究所施剑林研究员、步文博研究员带领的研究小组，巧妙设计和制备了基于稀土功能材料的新型氧气感应探针和多功能光敏剂，该氧气感应探针对肿瘤组织中氧气分子含量成功实现了高灵敏无损检测，从而实时监控肿瘤组织的氧合状态；设计合成的新型多功能稀土光敏剂，在单一放疗X射线的激发下，针对乏氧肿瘤成功实现了放疗与X射线诱导的光动力学（X- PDT) 同步高效协同治疗，该技术可以将深部肿瘤组织中的水分子转换为具有细胞毒性的活性羟自由基，从而降低传统光动力学治疗的氧依赖性，显著提高对乏氧肿瘤的治疗效率。 

　　新型氧气感应探针：借助于稀土上转换发光颗粒（UCNPs）独特的发光性能，巧妙设计和制备了一种基于稀土上转换发光功能内核的空腔介孔氧化硅结构，并将商用氧气指示剂[Ru(dpp)₃]²⁺Cl₂高效装载于空腔结构中，形成一种新型氧气感应探针（图1）；其中，功能内核UCNP与[Ru(dpp)₃]²⁺Cl₂之间可以形成发光共振能量转移体系（LRET），借助于LRET效应，该新型氧气感应探针成功实现了对肿瘤组织中氧气含量的高灵敏检测，模拟体液、肿瘤细胞及活体斑马鱼模型中的系统评价数据，均证明该探针具有高效检测氧合状态的能力。这种新型氧气感应探针具有如下优势：（1）可用近红外光（NIR）激发，相比于传统的紫外或可见光激发，显著提高了活体组织内的穿透深度。乏氧肿瘤一般在深层组织区域，因此，这种氧气感应探针更加贴近于临床应用；（2）独特的空腔介孔结构可吸附肿瘤组织环境中的氧气，相比于环境中的氧气浓度，氧气感应探针中的局部氧气浓度显著提高，因此，相比于商用氧气指示剂，该氧气感应探针可起到信号放大器的作用，氧气分子的感应灵敏度显著提高。预期该新型氧气感应探针，将为医学临床中乏氧肿瘤区的影像检测，提供一种稳定性好、灵敏度高、多次循环感应的无损影像检测技术，同时将有助于实现乏氧肿瘤区影像介导下的高效治疗。该研究成果已发表于：Journal of the American Chemical Society, 2014, 136, 9701-9709。 

　　以上研究虽然成功实现了肿瘤组织中乏氧肿瘤区的高灵敏影像检测，但如何实现乏氧区肿瘤的高效治疗依然面临着巨大挑战。作为临床肿瘤治疗的一种新兴技术，光动力学治疗过程通常遵循Ⅱ型途径，即受特定波长光照激发的光敏剂分子将能量传递给周围氧分子后，产生毒性单线态氧杀死癌细胞，这种显著的耗氧过程具有强烈的组织氧分压依赖性；更为重要的是，目前光治疗技术（PDT、光热疗）面向临床中均存在一个无法逾越的瓶颈问题：激发光源在活体组织中的穿透深度浅，仅适合浅表肿瘤的治疗。为解决以上问题，该研究团队设计和构建了一种能在电离辐射（X射线，γ射线）下高效激发的新型多功能稀土光敏剂，可诱导低氧依赖的Ⅰ型PDT过程，用以实现深部乏氧肿瘤的高效治疗。 

　　新型多功能稀土光敏剂是由稀土闪烁晶体与宽禁带半导体量子点以核壳结构复合而成（图2）：首先以Ce(Ⅲ)掺杂的LiYF₄纳米晶为功能内核，该内核具有将X射线高效转化为紫外光的特性；随后在功能内核表面进行SiO₂修饰亲水改性；最后在颗粒表面以巯基配位的方式键合ZnO量子点。在临床放疗高能X射线照射下，ZnO吸收功能内核LiYF₄:Ce下转换的紫外光，产生光生电子-空穴对（e^--h⁺），h⁺与水分子反应产生极强氧化性的羟自由基（^●OH），羟自由基对肿瘤细胞器具有极强的的氧化破坏作用，从而诱导癌细胞死亡。研究结果表明，这种新型光敏剂具有如下优势：首先，临床放疗X射线极强的组织穿透性，有效克服了传统PDT激发光源活体组织穿透深度低的缺陷；其次，水分子取代氧分子参与活性氧生成反应，极大削弱了传统PDT组织氧分压依赖性；最后，从临床实际应用角度，这种新型光敏剂将有望实现单一激发光源下，放疗与X射线诱导的光动力学（X- PDT) 同步高效协同治疗，极大地提高X射线的能量利用率，对临床肿瘤的高效微创治疗具有重要意义。该研究成果已发表于：Angewandte Chemie International Edition, 2014, DOI: 10.1002/ange.201408472. 

　　据悉，该研究小组前期研究工作中，已在生物医用稀土功能材料（聚焦于上转换发光材料体系）用于重大恶性疾病的高效影像诊断和协同治疗中取得系列重要进展，相关研究成果已发表于：Advanced Materials, 2014, 26, 3867–3872；Angewandte Chemie-International Edition, 2014, 53, 4551-4555；Angewandte Chemie-International Edition, 2013, 52, 4375-4379；Journal of the American Chemical Society, 2013, 135 (17), 6494-6503；Journal of the American Chemical Society, 2013, 135 (35), 13041-13048。这类新型的多功能肿瘤诊疗剂已成功实现某些类型重大疾病（如心血管疾病、脑中枢神经系统疾病、恶性肿瘤等）的多模式影像诊断及高效治疗。这种以多功能稀土纳米诊疗剂构建的集医学影像诊断和原位治疗于一体的新技术，有望在未来人类重大疾病的高效诊断和治疗中发挥重要作用。 

　　上述研究成果得到了国家自然科学基金、上海市启明星跟踪计划、上海市“科技创新行动计划”纳米科技专项和上海市人才发展资金的支持。 

　　论文链接： 

　　http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja5042989 

　　http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201408472/abstract 

图1. 新型氧气感应探针高灵敏检测肿瘤乏氧程度的机理示意图。 

　  图2. 基于新型稀土光敏剂的电离辐射诱导-光动力学治疗机理示意图。